Dalam obat tradisional india ekstrak akar berbagai jenis rauwolfia sejak lama digunakan sebagai sedative. Setelah ditemukan kerja antihypertensive (1933), berbagai spesies telah diteliti dan dengan demikian telah diisolasi sejumlah besar alkaloid, yang anggota utamanya dapat dibagi dalam golongan berikut ini :
1. Basa anhidronoum (misalnya serpentin), yang berwarna kuning dan mempunyai sifat basa kuat.
2. Alkaloid 2,3-dihidroindol (misalnya ajmalin) dengan kebasaan sedang.
3. Alkaloid indol dalam arti yang sempit (misalnya reserpin) dengan sifat basa lemah.
Dari golongan yang disebut terakhir, reserpin sangat penting untuk terapi hipertensi.
Reserpin diperoleh dengan cara ekstraksi akar rauwolfia serpentine. Pada penentuan strukturnya terlibat beberapa kelompok kerja. Suatu sintesis total stereo selektif dilakukan oleh Woodward (1958). Sebagai pembangun dalam reserpin adalah asam reserpat, methanol dan asam 3,4,5-trimetoksibenzoat yang diikat satu sama lain melalui ikatan ester. Resinamin mengandung asam 3,4,5-trimetoksisinamat sebagai pengganti asam trimetoksibenzoat.
Berdasarkan ikatan cincinnya(C/D-cis, D/E-cis) cincin asam reserpat termasuk deretan epialloyohimban. Nama ini berasal dari yohimban yaitu kerangka dasar yang terikat trans-trans (+)-yohimbin, yang dipeoleh dari Pausynistalia johimbe, yang juga terdapat dalam jenis rauwolfia. Senyawa ini digunakan sebagai afrodisiaka. Sebagai struktur parsial heterosiklik asam reserpat dengan tingkat hidrasi yang berbeda, system cincin berikut ini yang mungkin : indol(A/B), kunolizidin(C/D), isokuinolin (D/E) dan β-karbolin (A/B/C).
Reserpin merupakan suatu basa lemah. Protonasi terjadi pada N-4 (pKa=6,6), yang jika dibandingkan dengan N-1 (Nitrogen indol) merupakan basa yang lebih kuat. Senyawa hiroklorida dan senyawa nitratnya relative sukar larut dalam air. Asam reserpat dapat diperoleh dengan cara hidrolisis dalam suasana basa. Karena gugus karboksil pada C-6 dan gugus hidroksil pada C-8 tersusun secara cis, maka mungkin terjadi laktonisasi.
Reserpin cepat berwarna gelap oleh cahaya. Larutan reserpin jika dibiarkan kena cahaya akan berwarna kuning, dank arena itu akan terbentuk fluoresensi yang intensif. Penguraian ini akan dipercepat oleh asam. Selain daripada itu, reserpin yang terlarut di bawah pengaruh cahaya akan terepimerisasi menjadi 3-isoreserpin yang memutar ke kiri dengan kuat.
Untuk pemeriksaan identitas reserpin dapat dilakukan dengan berbagai reaksi warna. Dengan natrium molibdat dalam asam sulfat akan memberikan warna kuning, yang setelah dua menit akan berubah menjadi warna biru. Reaksi dengan vanillin dalam asam klorida memberikan warna merah dan dengan 4-dimetilaminobenzaldehida dalam asam asetat/asam sulfat memberikan warna hijau, yang dengan penambahan asam asetat selanjutnya berubah menjadi merah. Reserpin dengan natrium nitrit yang dalam hal ini bertindak sebagai oksidator, dalam larutan asam asetat akan terhidrasi menjadi senyawa anhidronium 3,4-dehidroreserpin yang berfluoresensi kuning hijau.
Dehidroreserpin dibandingkan dengan reserpin mempunyai absorpsi uv maksimum yang bergeser secara batokromik (388 nm). Reaksi yang dilakukan dalam etanol/asam sulfat menurut Ph.Eur dapat digunakan untuk penentuan kadar. Pada titrasi dengan asam perklorat, dalam asam asetat bebas air (Kristal violet sebagai indicator), reserpin bereaksi sebagai basa bervalensi satu yang akan terprotonasi pada N-4
ANTIHIPERTENSI SINTETIK
Antihipertensi sintetik bekerja sebagai antisimpatotonika (klonidin, metildopa, guanetidin) atau melalui serangan langsung pada otot pembuluh(dihidralazin, diazoksid, natrium nitroprusid).
Antisimpatotonikum klonidin merangsang reseptor-α sentral pada pusat vasomotor di medulla oblongata. Oleh sebab itu terjadi secara paradox penurunan tekanan darah yang bertahan lama, setelah kenaikan singkat tekanan darah yang dapat diakibatkan oleh kerja α-simpatomimetik perifer. Setelah terapi untuk jangka waktu lama dengan klonidin yang tiba-tiba dihentikan, dapat terjadi krisis kenaikan tekanan darah sebagai akibat proses kontraregulasi.
Antihipertensi sintetik terdiri dari :
a. Guanetidin
b. Klonidin
c. Natrium nitroprusid
Guanetidin menghambat depolarisasi membrane akson, sehingga pembebasan non-adrenalin dikurangi. Kemampuan penimbunan katekolamin juga dikurangi. Guanetidin tidak mempunyai efek sentral, karena tidak dapat melintasi sawar darah otak. Karena efek sampingnya, ia digunakan pada terpai hipertoni berat yang resisten. Adapun struktur guanetidin yaitu :
Basa klonidin berada hanya dalam bentuk 2-imino-imidazolidin oleh karena itu mempunyai ikatan yang terlokalisasi eksosiklik. Tautomerisasi menjadi bentuk 2-aminoimidazolidin tidak dapat dibuktikan. Dalam bentuk garam, muatan positif terdelokalisasi pada system guanidinum semisiklik dan dengan demikian terstabilisasi. Struktur klonidin yaitu :
Natriumnitroprusid menurunkan secara drastik tekanan perifer melalui sergapan langsung pada otot polospembuluh arterior. Zat ini digunakan untuk menangani krisis hipertensi. Pada pemberian intravena, senyawa ini segera mulai bekerja serta sangat cepat hilang kerjanya setelah infuse berakhir. Dengan mengatur dosis, tekanan darah dapat ditempatkan pada setiap singkat yang diinginkan. Rumus kimia dari Natriumnitroprusid ialah Na2[Fe2(CN)5NO]
Pada manusia klonidin diekskresi terutama tidak berubah. Alur penguraian utama yang pasti ialah p-hidroksilasi pada cincin aromatic, oksidasi menjadi imidazolidin-4-on dan pemutusan cincin imidazolidin sambil terbentuk arilguanidin tersubstitusi yang sesuai.
Kerja singkat natriumnitroprusid disebabkan oleh metabolisme yang cepat. Ion sianida yang dibebaskan ketika itu, diubah menjadi tiosianat oleh enzim tiosulfat-sulfurtransferase. Untuk pembuatan klonidin2,6-diklor aniline direaksikan dengan ammonium rodanida – analog dengan sintesis ureum menurut Wohler – menjadi senyawa ion ureum yang sesuai. Metilasi dengan metiliodida memberikan garam isotiouronium, yang dengan etilendiamin tersiklisasi menjadi 2-imino imidazolidin.
Guanine dalam guanetidin dapat dibuktikan dengan reaksi sakaguchi.
Untuk itu guanidine direaksikan dengan 1-naftol dan larutan natrium hipobromit atau natrium hipoklorit dalam larutan basa. Akan terjadi warna merah violet
Tidak ada komentar:
Posting Komentar